Carecterização molecular da mutação LAT:

Topo=Paciente; Meio=Pais; Baixo=Indivíduo saudável sem parentesco

 

O mistério de mais uma mutação genética de consequências fatais para crianças foi desvendado por uma colaboração tríplice iniciada pelo Hadassah Medical Center com colegas do hospital infantil Ruth Rappaport do Rambam Medical Center em Haifa e colaboradores alemães. A associação cooperativa dedica-se à descoberta e caracterização de doenças congênitas do sistema imune.

Recentemente, a bem sucedida colaboração levou à recuperação de 15 crianças russas que sofriam de osteoporose e de uma criança palestina com Síndrome de Evans através de transplante de medula óssea realizado no Hadassah pela Dra. Polina Stepensky, chefe da Unidade Pediátrica de Transplante de Medula Óssea.

A descoberta deste novo gene, chamado de patologia sinalizadora LAT, é o primeiro relato de uma doença relacionada a LAT em seres humanos (a disfunção LAT foi previamente definida em ratos). LAT, um Linker (conector) que é necessário para a Ativação de células T, é um ponto central de sinalização para um sistema imune saudável, bem-regulado.

Uma criança com patologia LATsofre de uma combinação progressiva de imunodeficiência e doença autoimune severa, resultante da ativação imprópria de células imunes T.

A mutação foi identificada através do exame de dados clínicos e laboratoriais de três irmãos árabe israelenses de um casamento consanguíneo (quando os pais são parentes). Todos os três pacientes sofreram de infecção recorrente causada por deficiência do sistema imune, proliferação de gânglios linfáticos e doença autoimune com risco de vida desde a primeira infância. O primeiro irmão foi examinado aos cinco meses; o segundo ao seis meses e o terceiro aos dez meses.

Aos cinco meses, a criança do sexo masculine já exibia anemia severa e gânglios linfáticos e anormalidades no baço. Aos sete anos, teve seu baço removido. Aos nove, considerou-se necessário um transplante de células tronco, mas ele faleceu por causa de uma severa infecção com complicações pulmonares antes de receber o transplante.

O segundo irmão, examinado primeiramente aos seis meses, exibiu paralisia cerebral e uma anormalidade no cérebro por conta de uma infecção severa. De um ano em diante, contraiu infecções recorrentes no aparelho respiratório que evoluiram para doença crônica nos pulmões. Ele, também, sofreu de um baço anormal e gânglios linfáticos, além de outros problemas de saúde. A partir dos seis anos foi tratado, com esteroides, de uma severa Síndrome de Evans – uma disfunção, na qual o sistema imune destrói suas próprias células de sangue. Aos sete anos várias infecções causaram a deterioração do seu sistema respiratório. Recebeu terapia de imunoglobina e antiviral e teve melhora gradual. Aos oito anos recebeu um transplante de células tronco cem por cento compatíveis de seu irmão no Hadassah e tem evoluido bem. O menino foi tratado e supervisionado no hospital infantil Rappaport e a médica responsável, Dra. Irina Zaidman, chefe da unidade Pediátrica de Transplante de Medula Óssea de lá, iniciou a colaboração com o Hadassah quando o menino era o único irmão ainda vivo.

Quando a terceira criança, a irmã caçula, foi examinada aos dez meses, ela exibiu gastroenterite, pneumonia recorrente e infecção do aparelho urinário. Aos dois anos ela faleceu de anemia e trombocitopenia (uma deficiência das plaquetas de seu sangue).

Conforme explicam os autores, “Todos os pacientes sofreram de manifestações autoimunes desde cedo com contagens normais de linfócitos e níveis de Ig. Durante a evolução da doença, o sistema imune dos dois pacientes mais velhos pareceram entrar em colapso, com o desenvolvimento de linfocitopenia (contagem anormalmente baixa de linfócitos) e hipogamaglobulinemia (deficiência imune primária) e infecções oportunistas e outras ocorreram. A morte do terceiro paciente aos três anos pode explicar porque ela não entrou na segunda fase da doença observada em seus irmãos.”

A extensa análise bioquímica e genética levou os pesquisadores a descobrir que a disrupção no ponto central de sinalização LAT é a causa.

“Este é um exemplo adicional de colaboração bem sucedida entre médicos (que são também amigos), onde nós demonstramos como um diagnóstico genético e imunológico preciso pode salvar a vida de crianças afetadas. Nossa descoberta pode também, no futuro, não somente identificar pacientes adicionais, mas também entender melhor o sistema humano autoimune.”.

Este estudo recebeu destaque na edição de 30 de Maio de 2016 no Journal of Experimental Medicne.